中央研究院謝清河團隊攜手吳登強、瑞河生醫推動臺灣通用型iPSC再生醫療平台，建立2位HLA超級捐贈者及臨床級iPSC細胞庫，可涵蓋約13%臺灣人口；並完成iPSC衍生心肌細胞與血管內皮細胞治療心肌梗塞的非人類靈長類驗證，成果登上《Circulation》，目前正推進下肢缺血臨床試驗，打造臺灣再生醫療臨床轉譯新里程碑。
撰文/吳培安(環球生技)
再生醫療正逐步從基礎研究走向臨床應用，其中，具備分化成各種細胞、蘊含多元治療潛力的誘導型多潛能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)，被視為全球再生醫學的重要發展方向。
為了最大化iPSC的應用潛力，全球紛紛投入通用型iPS細胞治療平台的建構計畫。這是因為相較於必須依患者個別製備的自體細胞，通用型iPSC若能克服免疫排斥問題，不僅可大幅縮短治療等待時間，也有機會降低製造成本，讓細胞治療走向現行藥物模式的規模化應用。
在臺灣，由心臟再生醫學權威、中研院生醫所特聘研究員謝清河主持領軍的再生醫療團隊，在國內尋找具臺灣代表性的HLA超級捐贈者(Super Donor)。
在現任衛生福利部食品藥物管理署再生醫學諮議小組召集人、前高醫大副校長吳登強教授共同參與，以及仁寶集團旗下瑞河再生醫學科技的合作下，研究團隊建置符合臨床等級的iPSC細胞庫與臨床轉譯平台。
目前，研究團隊也完成了iPSC衍生心肌細胞與血管內皮細胞，用於治療心肌梗塞的非人類靈長類驗證，並突破心肌細胞移植療法易引發心律不整的重大挑戰，研究成果已發表於國際心血管權威期刊《Circulation》，後續也正在籌備以iPSC衍生內皮細胞治療下肢缺血的臨床試驗申請。
吳登強表示，希望建立可供多數患者共同使用的通用型細胞治療基礎，從而串聯臺灣在iPSC領域從細胞製造、臨床開發到商品化的完整布局。
共同主持人吳登強表示，當一株符合臨床等級的iPSC細胞譜系建立完成後，就能依不同治療需求分化為心肌細胞、血管內皮細胞、神經細胞、肝細胞、胰島細胞等各種功能性細胞。(攝影/張哲瑋)
借鏡日本CiRA經驗
構屬於臺灣的HLA超級捐贈者平台
吳登強認為，iPSC是支撐下一代再生醫療的重要平台，然而若每位患者都重新建立專屬iPSC細胞株，不僅需要耗費數月時間，也面臨高昂成本、製程一致性及品質管理等挑戰。因此，如何建立可供大量患者共同使用的異體(allogeneic)細胞來源，成為全球iPSC研究的重要課題。
研究團隊提出的策略，是找出具有臺灣代表性的HLA超級捐贈者。HLA的全名為人類白血球抗原(Human Leukocyte Antigen)，是人體免疫辨識的重要依據，也是器官與細胞移植是否產生免疫排斥的關鍵。若捐贈者與受體具有相近的HLA型別，移植後便能降低免疫排斥反應，提高細胞存活率，同時減少免疫抑制藥物的使用需求。
吳登強指出，目前全球皆積極投入HLA同型合子(HLA homozygous)iPSC細胞庫建置，希望利用少數具有代表性的細胞株，服務大量患者。
例如，iPSC共同發現者、諾貝爾生醫獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)帶領的京都大學iPS細胞研究所基金會(CiRA Foundation)，已透過分析族群HLA基因型找到了7位超級捐贈者、建立了27個iPS細胞譜系，可覆蓋全日本將近40%的人口。
研究團隊也依循相同概念，以分析臺灣族群HLA基因型分布，從數千名健康受試者中篩選符合條件的超級捐贈者，目前已成功建立2位來自臺灣族群的超級捐贈者iPS細胞譜系，成為目前國內率先完成臨床等級iPSC超級捐贈者平台的團隊之一。
研究團隊表示，根據現有資料推估，這2株細胞譜系未來理論上可涵蓋約13%的臺灣人口，亦即平均約每九位民眾中，就有一位可望直接使用由這兩株細胞衍生的產品，並降低免疫排斥反應。
事實上，這項任務的意義不僅止於細胞治療產品開發，亦是未來精準醫療的重要基礎。當通用型iPSC平台逐步成熟後，未來可進一步延伸、建立不同疾病的細胞模型，用於藥物篩選、療效預測及個人化醫療評估，進一步擴大iPSC在新藥開發與精準醫療的應用價值。
從超級捐贈者到iPSC細胞庫
臺灣打造臨床轉譯核心設施
除了尋找HLA超級捐贈者，研究團隊也將重心放在建構從細胞來源、培養流程、儲存方式到品質管理，都符合臨床應用規範的iPSC細胞庫(Cell Banking)與製造平台，將iPSC從實驗室研究正式推向人體試驗與商品化的起點。
據了解，在與瑞河生醫的產學合作推動下，團隊投入大量資源建立完整製程與品質管理系統，並將細胞送往美國權威生物安全檢測機構查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories)進行安全性驗證，確認在病毒、安全性、品質檢測皆符合臨床應用要求。
吳登強強調，相較於每項產品都重新建立細胞株，先完成符合臨床規範的iPSC譜系平台，不僅能縮短產品開發時間，也有助於建立一致性的品質管理系統，成為整個再生醫療產業共同使用的重要基礎設施。
「當一株符合臨床等級的iPSC細胞譜系建立完成後，就能依不同治療需求分化為心肌細胞、血管內皮細胞、神經細胞、肝細胞、胰島細胞等各種功能性細胞。」吳登強說。
研究團隊也強調，建立臨床級平台的成本雖然遠高於一般研究用途細胞株，但唯有從源頭建立符合國際標準的母細胞平台，才能降低未來產品開發的重複成本，讓主管機關、臨床醫師及國際合作夥伴對產品品質建立信任。
謝清河團隊與美國威斯康辛麥迪遜大學(University of Wisconsin-Madison)合作成果於2023年發表在心臟科知名醫學期刊《Circulation》。(圖/擷取自原論文)
靈長類初步驗證心肌修復療效
登《Circulation》奠定里程碑
完成通用型iPSC平台與臨床等級細胞譜系建置後，研究團隊進一步將成果推向疾病驗證，並選擇心肌梗塞治療作為最重要的臨床前測試；由謝清河團隊與美國威斯康辛麥迪遜大學(University of Wisconsin-Madison)合作的突破性成果，也於2023年成功發表在心臟科知名醫學期刊《Circulation》，成為臺灣iPSC再生醫療在國際發表的重要里程碑。
這項研究的緣起，是因為在心肌梗塞發生後，受損的心肌細胞幾乎無法自行再生，加上局部血流中斷、微血管受損及心肌纖維化持續惡化，往往導致心臟收縮功能永久下降，即使接受現行藥物或血管重建治療，也難以恢復已失去的心肌組織。
因此，團隊嘗試了一種新的細胞共培養策略，利用iPSC分化出的心肌細胞與血管內皮細胞進行組合治療，希望透過兩種細胞的偕同效應(Synergistic Effect)，一方面補充受損心肌，另一方面促進血管新生，改善缺血區域微循環，為移植細胞建立更有利的存活環境。
研究首先於小鼠心肌梗塞模型進行驗證。結果顯示，接受iPSC衍生細胞治療後，不僅心臟收縮功能獲得改善，受損範圍縮小，缺血區域的血管新生也明顯增加，證明心肌細胞與內皮細胞合併治療的效果優於單一細胞治療。
完成小鼠試驗後，團隊進一步推進至非人類靈長類心肌梗塞模型將人類iPSC衍生心肌細胞移植至受損心臟。相較於小鼠，大型動物的心臟大小、生理功能及電生理特性更接近人體，也是細胞治療進入人體試驗前的重要驗證階段。
研究結果顯示，移植細胞可在受損心肌中長期存活，並與宿主心肌形成整合，未觀察到明顯致命性心律不整，心臟收縮功能亦呈現改善趨勢，提供了通用型iPSC細胞治療重要的臨床前證據。
吳登強表示，再生醫療真正的目標並非只是讓移植細胞存活，而是恢復器官功能。因此，團隊除了評估細胞是否能在體內存活，更重視其是否能與宿主組織建立功能性連結，並兼顧長期安全性，降低心律不整等潛在風險，這些都是未來臨床應用不可或缺的重要基礎。
串聯臨床開發與國際合作
引領臺灣iPSC持續向前推進
除了心肌梗塞外，研究團隊的另一項重點布局，是利用iPSC衍生血管內皮細胞治療周邊動脈阻塞造成的下肢缺血，這是由於下肢缺血患者因末梢血流供應不足，容易出現慢性傷口、組織壞死，嚴重時甚至必須截肢，因此目前臨床治療選項仍相當有限。
研究團隊希望藉由iPSC衍生內皮細胞促進血管新生、改善局部循環，建立新的治療模式。目前相關研究已完成臨床前驗證，正持續推動人體臨床試驗申請，希望成為團隊率先邁入臨床的重要適應症。
於此同時，團隊也積極與國際研究機構接軌，例如美國史丹佛大學血管中心主任、中央研究院院士、美國心臟學會(AHA)主席吳慶明(Joseph C. Wu)，長期參與團隊交流與技術討論，並多次來臺了解平台建置進度。
據了解，吳慶明在參觀了瑞河生醫實驗室後曾表示，以美國的建置成本，即使投入五倍經費，也未必能打造相同規格的研發平台，對臺灣投入iPSC再生醫療的技術能量留下深刻印象。
不過，團隊也坦言，技術突破只是第一步，如何建立完善的法規制度與臨床審查機制，仍是推動產業發展的重要課題。目前部分臨床級平台及相關認證仍缺乏完整審查制度，反映出臺灣再生醫療基礎建設與法規環境仍有持續完善的空間。
從建立HLA超級捐贈者、臨床級iPS細胞譜系，到完成心肌梗塞非人類靈長類驗證，並朝下肢缺血臨床試驗及通用型細胞庫持續推進，中研院團隊一步步為臺灣iPSC再生醫療，實現了從基礎研究、細胞製造、臨床前驗證到臨床開發的轉譯之路。
他們期待，隨著臨床級平台持續完善，未來無論是心血管、神經退化性疾病，或其他器官再生應用，都可望建立在同一套通用型iPSC平台之上，為臺灣再生醫療產業奠定更完整的發展基礎。
謝清河(圖)團隊攜手吳登強、瑞河生醫團隊推動臺灣通用型iPSC再生醫療平台，建立2位HLA超級捐贈者及臨床級iPSC細胞庫，可涵蓋約13%臺灣人口。(圖/本刊資料中心)
>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 138
