面對超高齡社會日益龐大的黃斑部病變患者，陽明交通大學攜手臺北榮民總醫院，由邱士華教授領軍，完成2例自體誘導性多潛能幹細胞(iPSC)分化視網膜色素上皮細胞的恩慈治療，品管升級至優良製造規範等級，正式叩關臨床試驗；李鎮宜教授則以臺灣半導體優勢為底氣，開發非破壞性活體檢測晶片，為細胞治療的品質把關與量產瓶頸解套。一治病、一把關，補齊臺灣再生醫學從細胞到晶片的臨床製造鏈。
撰文/吳康瑋(環球生技)
臺灣正式跨入超高齡社會，老年黃斑部病變(AMD)已成為攸關高齡者視力的重要課題。長久以來，AMD被視為一旦進入末期便難以逆轉的疾病，而透過細胞治療替換受損細胞、阻止退化，成為被眼科醫學寄予厚望的創新治療途徑。
然而，患者的細胞治療能否成功，除了仰賴於眼科醫師的手術經驗，亦取決於回植前的細胞品質，遂而成為生技醫療x電機工程跨領域掛帥的陽明交通大學，在國科會「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」中，發揮長處的最佳選題。
在這項四年期計畫中，長年致力於眼科基礎與臨床研究，以及再生醫療、細胞與基因治療於眼科疾病之研發與應用的陽明交大附設醫院教研副院長、眼科主治醫師邱士華，在與臺北榮總醫學研究部合作下，從臨床端切入，以誘導性多潛能幹細胞(iPSC)分化為視網膜色素上皮細胞(RPE)，治療乾式黃斑部病變為首的退化性神經病變，以及外傷性視神經病變。
另一方面，製造端則是由陽明交大前副校長、投入生醫半導體晶片研發超過30年的李鎮宜教授負責，發揮臺灣引以為傲的半導體精密加工技術優勢，開發自動化細胞培養與品質檢驗系統，甚至獲得諾貝爾獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)成立的日本京都大學iPS細胞研究所基金會(CiRA Foundation)選定，攜手開發篩選細胞品質的檢測晶片。
從把治病細胞送進病人眼底，到自動化把關細胞品質、降低細胞製程成本，邱士華與李鎮宜雙強聯手、各自率領榮陽交團隊，完整了從實驗室到病床的轉譯醫學之路。
2例眼科自體細胞恩慈治療
帶臺灣走過iPSC從抽血到植回全流程
邱士華分享，榮陽交團隊最大的再生醫療研發亮點，在於完成2例自體iPSC衍生RPE細胞的恩慈治療，讓臺灣完整走過一遍眼科自體細胞治療，從患者抽血、將血液細胞重編輯為iPSC，再於符合優良組織操作(GMP)規範的細胞實驗室內分化為RPE產品，最終植回病人眼中的完整流程。
邱士華指出，之所以優先選擇自體細胞治療，是因為採用患者自身細胞，可避開異體移植最棘手的免疫排斥；在邱士華2020~2024年擔任北榮醫學研究部部主任期間，他和視網膜科陳世真主任、林泰祺醫師、北榮GTP核心實驗室合作，完成2起iPSC-RPE緊急醫療手術。
值得一提的是，直到2024年4月底追蹤期屆滿，兩位受試者都未觀察到任何併發症或排斥問題，初步證明了iPSC-RPE移植治療的安全性，「這是我們最重要的里程碑。」邱士華說。
不過，從恩慈治療到申請iPSC臨床試驗，中間仍須補足GMP等級的品管標準。邱士華說明，研發團隊雖有GMP的入門基礎，但要打造成熟的細胞產品經驗，仍需依靠再生醫療業界的經驗，而這段升級的過程中，艾默生醫和啟弘生技功不可沒，他們一家在細胞放行標準與檢測上提供協助與指導，另一家則協助完成生物安全性與純度的驗證。值得一提的是，目前榮陽交團隊完成非臨床安全性試驗與各項送審文件備齊，以臺北榮總的名義準備正式向衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)提出臨床試驗申請。
65歲以上逾一成罹病 抗體療法
只能延緩、近半數視力階梯式下滑
這項計畫的指標意義，則來自AMD高盛行、又緊貼超高齡社會的疾病特性。邱士華指出，約65歲以上人口，有12%至15%會出現黃斑部病變相關病徵，其中約九成屬病程緩慢的乾式AMD (Dry AMD)，約一成則為惡化快速的濕式AMD (Wet AMD)。
邱士華強調，乾式AMD雖然進展慢，卻不代表能高枕無憂。他提醒，追蹤10年以上的乾式AMD患者之中，將近3成的患者會轉為濕式，「濕式AMD一旦發生眼內出血，病況惡化速度就像腦中風、來得又急又猛，對視力損害格外嚴重，現行治療也難以處理。」他形容。
濕式AMD的未滿足醫療需求，正是iPSC-RPE這類細胞治療的補位契機。
邱士華說明，目前治療仰賴抗體療法，也就是以單株抗體阻擋不正常的新生血管，但多屬暫時控制、延緩病程，患者往往需持續注射；即便如此，仍有近半數病人視力呈階梯式下滑，一步步走向不可逆的損傷。
「幹細胞就是提供這一塊已經不可治癒、或已不可挽回視力的一個治療機會。」他強調，如同癌症治療的存活曲線，前線療法再好，仍有一群病人難逃視力損傷，而幹細胞療法正是為這群人而生。
視網膜如「50年老牆」
高度仰賴個案篩選
要把療法推向臨床，難點集中在製程與手術兩端。製程上，這項成體細胞技術須將成體細胞重編輯為iPSC，而細胞庫建立與擴增多在正壓環境進行，重編輯卻需在負壓環境操作，兩者相反，廠房因此必須兼具正壓與負壓，形成一大挑戰。
至於手術端的難處，邱士華以「補壁癌」比喻。他說明，恩慈治療收治的都是最嚴重的末期個案，這些患者的視網膜就像一面歷經30~50年的老牆，早已退化，一剝就全部掉下來，細胞產品難以貼合，手術效果因此打折。
正是這段經驗，讓團隊定出個案篩選原則。邱士華直言，末期病人視網膜過度退化、缺乏感光細胞，療效有限，未來臨床試驗將改以中重度患者為主，才能兼顧視力恢復。
生醫與半導體如何串聯？
李鎮宜：以標準製程接軌細胞供應鏈
如果說邱士華解決的是「細胞能不能治病」，李鎮宜要回答的則是「移植的細胞夠不夠乾淨」。他的主張很明確：臺灣生醫與半導體長期脫鉤，生醫技術才會卡在放大量產這關，而解方是讓晶片一開始就採用半導體的標準製程。
李鎮宜指出，不少研究者在實驗室開發出優異技術、發表亮眼論文，卻在量產時碰壁，癥結在於「沒辦法善用臺灣半導體整個產業鏈的優勢」。
他說明，實驗室元件多半不採標準製程，一旦商品化就得反過來要求晶圓廠調參數，而量體不夠大，晶圓廠就不划算，「如果量不夠大，再商言商，那當然就不可能去做。」他舉例，過去曾有生醫新創需晶圓廠協助調參數，幾經周折才調成一次，之後便沒了下文。
因此李鎮宜主張，與其回頭要求供應鏈配合，不如從設計端就採用標準製程。「一旦你用標準製程，然後驗證是可行的，後續整個量產實際上就非常容易了。」
他強調，標準化製程正是生醫晶片與電子業供應鏈接軌的必要條件；臺灣政府也已透過國家晶片系統設計中心提供資源，讓國內生醫研究者從電路設計端切入，選用聯電、台積電或國外製程試產生醫晶片。
電穿孔技術恐損傷細胞！創新低壓晶片
細胞驗完仍能存活重培
李鎮宜團隊在這項計畫中要解決的，是運用半導體晶片克服傳統細胞檢測「不是傷細胞、就是漏掉壞細胞」的挑戰。他分享，即使是全球iPSC生產製造重鎮的CiRA基金會，也是利用隨機採樣，利用破壞性檢測確保細胞品質。
在計畫初期，李鎮宜團隊希望透過核酸擴增檢測路線，以電潤濕技術驅動微流體，但仍需約50~60伏特高電壓，可能會讓細胞產生電穿孔，如果要將這些細胞植回患者體內，可能仍會破壞細胞品質。
更關鍵的隱憂是，即使採取了破壞性檢測，仍可能會有漏網之魚。李鎮宜指出，這類檢測即便重複五、六百次，仍只是「根據統計特性」判斷細胞優劣，一旦後續分化用到不良細胞，就可能衍生腫瘤細胞。
他觀察到，國際上某些相關細胞治療儘管成功，仍有兩、三成出現腫瘤細胞，凸顯破壞性檢測的先天限制。
為同時解決損傷細胞與漏檢的痛點，團隊在計畫過程中轉向低壓、非破壞性的活體檢測技術開發。李鎮宜說明，新一代晶片將工作電壓減到1.8伏特，能在不破壞細胞下，直接對活體細胞分類、分離與單細胞操控，細胞存活率提升到了90%，還能分析品質與生長特性，尺寸也擴充至約0.4乘0.4公分。
正因為不傷細胞，這些通過晶片檢測的細胞不僅能存活，還能重新培養、回復到與一般培養無異的狀態，成為細胞自動化培養與品質把關的一大利器。
從iPSC到癌細胞、精子篩選
體晶片延伸多元應用
由於能在不傷細胞下操控單一細胞，這款晶片的用途不只限於iPSC。李鎮宜表示，其活體、非破壞性的單細胞操控特性，讓應用觸角延伸至癌細胞、精子篩選乃至食品益生菌檢測等多元場域。
晶片也在國際合作中激盪出新用途。例如，他與某位美國的AI生醫研究者合作，希望讓細胞從頭到尾都培養並附著在晶片上，一路擴增到足以後續培養的組織量；另有團隊構想利用晶片施力，強制讓抗體與抗原結合或反向拉開，激盪出許多過去未曾設想的想法。
這些交流也讓李鎮宜更確信臺灣的獨特優勢。他表示，團隊正與長期合作的國際研究團隊探討，將平台用於更精細的細胞觀測。也正是這些夥伴多年鼓勵，讓他堅定了投入的決心，「因為放眼全球，少有國家能像臺灣一樣，讓學術單位如此貼近半導體晶片的製造流程，並反映在新一代醫材上。」李鎮宜說。
目前這套結合半導體製程的活體檢測晶片系統，已驗證可高效自動化生產 iPSC 分化的視網膜幹細胞與神經元；由此衍生的自動化細胞分選儀原型機，也將送交TFDA審查，朝醫材法規路徑邁進。
一治病一把關
陽明交大補齊細胞到晶片的臨床製造鏈
四年計畫走到最後一哩，陽明交大這組團隊也各自站上關鍵轉折。臨床端，邱士華團隊即將送件，力拚讓臺灣自主開發的細胞療法從恩慈治療走向正式的臨床一/二期試驗，為黃斑部病變患者開啟一扇再生的窗。
製造端，李鎮宜則以半導體晶片，補上細胞治療長年缺席的品質把關與量產環節。一端把細胞送進病人眼底，一端在回植前替細胞把關，兩者同步到位。
這場橫跨醫學與工程、串起自體與異體細胞治療的協作，讓臺灣再生醫學在細胞產品與製造平台兩端，同時看見自主突圍的機會。
陽明交大前副校長李鎮宜投入生醫半導體晶片研發逾30年，開發低壓非破壞性活體檢測晶片。(攝影/李林娜)
>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 138
