臺灣將迎來首個iPSC心肌細胞療法進入臨床試驗！由成功大學醫學院沈延盛前院長、成大醫院劉嚴文醫師領軍的團隊歷經多年研發，建立了低免疫原性iPSC細胞平台，突破細胞量產、免疫排斥與心律不整等臨床應用瓶頸，並完成大型動物驗證，最快有望今年底啟動人體臨床一期試驗，從心肌梗塞治療出發打造源自臺灣的iPSC細胞藥物。未來，也期待將iPSC的治療潛力進一步拓展到癌症、糖尿病、失智症與遺傳性皮膚疾病。
撰文/吳培安(環球生技)
再生醫療被視為未來醫學的重要發展方向，在眾多種類的細胞之中，曾獲諾貝爾生醫獎的誘導性多功能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)技術因具有分化為多種細胞類型的能力，被寄予厚望。
2026年，是iPSC歷經20年、從實驗室研究走向臨床應用的重大里程碑，日本厚生勞動省(MHLW)在這年首度批准兩款iPSC療法，分別用於治療嚴重心衰竭與帕金森氏症。
值得注意的是，這兩款產品都是由健康捐贈者所捐贈的異體細胞所製成，突破了過往傳統細胞療法需採集患者自身細胞、經過細胞擴增製程的瓶頸，將細胞療法朝著「現成即用」(off-the-shelf)的藥物化供應模式更推進一步。
臺灣也並未在異體iPSC細胞療法的開發中缺席。在南臺灣再生醫學發展重鎮——成功大學暨附設醫院體系中，由成大醫學院前院長沈延盛特聘教授、成大醫院細胞治療中心劉嚴文主任推動的再生醫療研究計畫，在成大整合校內與成大醫院研究資源傾力支持之下，全力投入異體iPSC相關技術開發。
歷經多年研究與驗證，成大團隊已建立通用型低免疫原性的異體iPSC種源庫，能將iPSC分化成心肌細胞、神經細胞、免疫細胞、間質幹細胞(MSC)等，並逐步將發展重心聚焦於心臟再生領域，實現可在極低劑量的免疫抑制劑下，維持移植之異體心肌細胞存活、修復心肌梗塞組織的治療模式，希望最快能於今年底至明年上半年能啟動人體臨床試驗。
沈延盛、劉嚴文雙強聯手
心肌梗塞出發、瞄準最重症心衰竭病患
沈延盛表示，研發團隊在與GTP實驗室合作之下，已建立臨床等級的低免疫原性的iPSC細胞庫，並以可擴展的半自動化培養系統，支援iPSC細胞量產需求，打造出開架式的細胞治療供應鏈。
在品質管理(QC)方面，建立從細胞形態學、多能性(Pluripotency)、分化潛能、核型(Karyotype)、短串聯重複序列(STR)、聚合酶連鎖反應(PCR)、流式細胞儀(Flow Cytometry)等完整的檢測平台。
在適應症的選擇上，沈延盛表示，成大團隊在計畫初期同時布局多項再生醫療應用，包括心臟再生、糖尿病、神經退化疾病以及罕見遺傳疾病等方向；隨著研究推進，各項技術成熟度與臨床轉譯進度逐漸差異化，團隊最終決定優先推動最具臨床可行性的心肌細胞治療。
「在第三年時，我們決定聚焦在心肌細胞。」沈延盛指出，這是因為研發團隊在iPSC分化心肌細胞領域已建立完整技術平台，無論是細胞培養、生產製程或動物實驗驗證，都已具備相當基礎，因此被選定作為最優先進入臨床試驗的項目。
成大醫院細胞治療中心主任劉嚴文，同時也是一位心臟內科醫師，是將低免疫iPSC心肌細胞推向心肌梗塞臨床治療的關鍵人物。
劉嚴文指出，心肌梗塞是全球人類死因排名第一的疾病，心血管疾病每年奪走全球1,700多萬條性命。
他說明，雖然臨床已經建立相當成熟的急性心肌梗塞治療流程，然而當冠狀動脈阻塞導致心肌缺血壞死後，即使透過心導管介入治療或冠狀動脈繞道手術恢復血流，已經死亡的心肌細胞仍無法再生，患者後續可能進展為心衰竭，甚至是死亡。
「部分患者即使接受標準治療，心臟功能依舊無法恢復。我們要找的，就是這些現今醫療科技仍然無法解決的病人，例如心肌梗塞後發生嚴重心因性休克，需要葉克膜(ECMO)支撐生命，甚至等待心臟移植的患者。」劉嚴文說。
劉嚴文表示，這類患者目前治療選擇相當有限，最終也只能選擇心臟移植，然而捐贈器官數量有限，許多患者在等待過程中便已撒手人寰。因此，若能透過心肌細胞移植修復受損心臟，將有機會為這些病患提供新的治療希望。
成大醫院細胞治療中心主任劉嚴文，是一位心臟內科醫師，也是計畫中將低免疫iPSC心肌細胞推向心肌梗塞臨床治療的關鍵人物。(攝影/吳培安)
突破現有心肌療法痛點
接注射至病灶、克服心律不整難關
綜觀全球再生醫療發展，沈延盛表示，目前國際上以iPSC技術進行心臟再生研究的團隊其實不少，其中日本大阪大學與再生醫療公司Cuorips開發的心肌細胞貼片(Cell Sheet)技術最受矚目，已在今年2月獲得日本厚生勞動省的有條件批准(Conditional Approval)，用於治療嚴重心衰竭。
雖然鎖定相同的醫療需求，但沈延盛表示，成大團隊選擇走一條不同技術路線。
沈延盛指出，部分細胞貼片療法是將培養完成的心肌細胞層片覆蓋於心臟表面，希望透過細胞分泌生長因子與抗發炎物質促進修復；然而，心肌層片是否能長期穩定附著於跳動中的心臟表面，一直是醫界關注的問題。
因此，成大團隊採取直接將心肌細胞注射至受損心肌組織內部的方式，希望讓細胞直接進入壞死區域並參與組織修復。沈延盛認為，對心臟外科醫師來說，比起將細胞層片植入心臟患部，將細胞打入心肌層，在操作上更加便利、技術門檻更低。
除了細胞藥物的遞送方式，沈延盛還指出，雖然國際上有許多研究團隊都投入心肌細胞治療開發多年，但始終存在一項難以克服的重大挑戰——移植後可能引發的心律不整(Arrhythmia)。
沈延盛說明，這是由於移植細胞與原有心肌之間的電生理訊號整合相當複雜。倘若整合不完全，便可能導致患者心律異常、甚至危及生命，因此，團隊在開發iPSC分化心肌細胞過程中，便特別針對這項問題投入研究。
經過多年研究後，成大團隊已找出關鍵機制，建立特殊培養與分化流程，使產生的心肌細胞在移植後較不易誘發心律不整，成為成大團隊目前最重要的核心技術成果之一，相關研究成果已準備投稿國際期刊，未來也將成為推動技術商品化的重要基礎。
成大低免疫原性iPSC平台
細胞來源降低排斥反應
除了心肌細胞本身的功能外，免疫排斥也是細胞治療發展的重要瓶頸。
劉嚴文表示，傳統異體細胞移植往往需要搭配免疫抑制劑，否則移植細胞容易遭受患者免疫系統攻擊而失去療效。然而，長期使用免疫抑制劑，同時也增加了患者遭受感染與其他副作用風險。
事實上，劉嚴文很早就投入低免疫原性(Hypoimmunogenic)的iPSC技術開發，希望讓移植細胞的患者只需使用低免疫抑制劑藥物。他指出，許多研究團隊採取的策略，是透過修改人類白血球抗原(HLA)基因來降低免疫排斥。
與之相比，劉嚴文團隊不是移除天生的HLA系統，而是從細胞來源下手。他們在羊水幹細胞中發現，其中部分細胞具有較低的免疫辨識特性，因此進一步解開其機制，進而成功建立具有低免疫原性的iPSC細胞株。
「研究發現，若完全移除HLA-A/B/C表現，雖可降低T細胞攻擊，但反而可能引發自然殺手細胞(NK Cell)辨識與攻擊，因此我們選擇保留相關機制，同時結合其他免疫調控策略，希望在降低排斥反應與維持免疫平衡之間，取得最佳效果。」劉嚴文表示。
劉嚴文進一步說明，這類細胞不表現第二型主要組織相容性抗原(MHC II)、但會表現MHC Ib，例如HLA-E、HLA-G等免疫調節基因。
因此，能以多靶點的方式抑制細胞移植後的免疫排斥，有助於廣泛使用、減少患者等待基因配對所需的時間。
目前，劉嚴文團隊已成功將低免疫原性的iPSC衍生之心肌細胞(hiPSC-CMs)，在老鼠實驗中證實可顯著降低CD8 T細胞與NK細胞聚集，顯示其具有較佳的免疫耐受性。
同時，研究團隊也透過豬隻實驗證實，在極低劑量的環孢素A (一種免疫抑制劑)治療下，注射到豬隻心臟中的hiPSC-CMs不但順利存活，同時能顯著減少心肌梗塞面積，改善心臟功能，包括：提升左心室功能(LV Function)、降低心肌纖維化等，為未來的人體臨床試驗奠定重要基礎。
持續布局癌症、糖尿病與神經退化疾病
最快今年有望叩關臨床
雖然目前以心臟再生作為優先推進項目，但成大團隊並未放棄其他再生醫療方向。
沈延盛透露，團隊正同步推動iPSC衍生之異體自然殺手細胞(iNK)技術，並結合雙特異性標靶設計，希望提升實體腫瘤治療的精準度與成效。
在糖尿病領域，研究團隊則持續驗證由iPSC分化胰島細胞後進行移植的可行性，希望未來能取代部分胰島素治療需求，目前在動物實驗中，也發現已有初步改善糖尿病的成果。
此外，研究團隊與蔡坤哲特聘教授合作，針對神經退化疾病——額顳葉型失智症(FTLD)，利用小鼠模型驗證iPSC衍生神經細胞移植後的存活與功能恢復情形，希望建立未來進軍失智症與神經修復治療的基礎。
至於罕見遺傳皮膚疾病——隱性營養不良性表皮分解性水皰症(RDEB)方面，團隊原先相當看好利用基因編輯修復單基因缺陷，再以靜脈注射/皮下注射回輸患者體內，或是局部細胞層片的給藥模式，未來仍將持續評估推進可能性。
歷經多年投入，成大團隊已逐步建立從iPSC平台、細胞分化、低免疫原性設計到大型動物驗證的完整研發鏈。隨著心肌細胞治療即將叩關人體試驗，這項由臺灣團隊自主開發的再生醫療技術，也將迎來從研究走向臨床的重要里程碑。
沈延盛表示，此研究成果已經取得臺灣專利、正在申請美國專利，已經獲得藥品查驗中心(CDE)選為指標案件，預期在今年底到2028年有望展開臨床一期試驗，並希望在2030年有機會啟動多國多中心的臨床二/三期試驗。
沈延盛表示，隨著研究推進，各項技術成熟度與臨床轉譯進度逐漸差異化，團隊最終決定優先推動最具臨床可行性的心肌細胞治療。(攝影/吳培安)
>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 138
