角膜水腫、慢性傷口、白斑症，看似不同疾病，背後卻共同指向再生醫學的發展方向。臺大醫院鄭乃禎、王一中及林頌然3位教授領軍，針對這3項疾病分別推動異體角膜內皮細胞、無支架脂肪幹細胞薄片及自體黑色素細胞3項再生醫學技術。他們不只追求創新，更打造可供病人使用的細胞治療產品為目標。目前3項技術皆已邁入臨床發展關鍵階段，其中角膜內皮細胞療法已完成臨床一期試驗，展現臺大再生醫學轉譯實力。
撰文/彭梓涵(環球生技)
臺灣正式邁入超高齡社會，當醫療挑戰不再只是延長壽命，而是提升健康餘命，被譽為人體「種子細胞」的各類細胞治療，成為全球競相投入的重要新興醫療技術。
在國科會「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」支持下，臺大醫院由醫學院臨床教授鄭乃禎領軍，整合整形外科、細胞治療中心、眼科及皮膚科等跨領域團隊，聚焦高齡社會仍存在的高度未被滿足醫療需求疾病，分別發展異體脂肪幹細胞治療慢性傷口、異體角膜內皮細胞治療角膜內皮細胞失養症與角膜水腫，以及自體黑色素細胞治療白斑症。
歷經多年研發，3項技術如今皆已邁入臨床轉譯關鍵階段，展現臺大從基礎研究、細胞製程到人體試驗的再生醫學轉譯實力。
臺大尖端醫療發展中心助攻
跨越再生醫學最後一哩路
事實上，臺大醫院投入細胞治療與再生醫學研究已逾十餘年，無論是脂肪幹細胞、角膜內皮細胞或黑色素細胞等技術，團隊皆累積深厚的研究基礎與臨床經驗。
不過，對再生醫學而言，完成研究成果只是第一步，真正困難不僅要建立符合GTP、GMP規範的細胞製程，確保品質穩定且可重複生產，還須完成GLP安全性試驗、法規諮詢、人體臨床試驗及後續量產規劃，每一個環節都需要大量時間、資源與跨領域合作。
近年，臺大醫學院在院長吳明賢及臺大醫院余忠仁院長帶領下，積極推動細胞治療、基因治療及再生醫療等先進醫療技術發展，並在2021年，獲得亨通機械集團創辦人曾再抱先生捐贈20億元支持，成立「尖端醫療發展中心」，整合細胞治療中心及法規、製程、品管、臨床試驗等跨領域資源，協助研究團隊跨越從基礎研究邁向人體試驗的關鍵階段。
而國科會「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」，正是臺大推動再生醫學臨床轉譯的重要契機。
身兼計畫主持人的鄭乃禎表示，此次參與的三項子計畫並非從零開始，而是建立在團隊多年研究成果之上，在藉由臺大再生醫學臨床轉譯平台與國科會計畫的支持，進一步完成細胞製程、法規驗證及臨床試驗等關鍵工作，讓研究成果朝臨床應用邁進。
目前，3項技術又以臺大醫院眼科部主任王一中執行的角膜內皮細胞治療進展最快，正向主管機關申請銜接臨床二期，成為臺大再生醫學成果推向臨床的重要里程碑。
一片角膜有望救百人！
王一中角膜細胞治療臨床一期顯成效
投入角膜疾病診療逾二十年的王一中，長年面對角膜水腫患者因等不到捐贈角膜而視力持續惡化，因此十多年前便開始投入角膜內皮細胞治療研究，希望建立不同於傳統角膜移植的新治療模式。
王一中表示，目前臺灣每年約有1,500~2,000例角膜移植手術，其中約有一半因角膜水腫所致，而患者中又有七至八成源自角膜內皮細胞失養症。由於角膜內皮細胞幾乎無法自行再生，一旦因老化、退化性疾病或手術受損而大量流失，角膜便無法正常排出水分，逐漸失去透明度，患者視力也會持續惡化。
目前，角膜移植仍是主要治療方式，但受限於捐贈角膜來源有限，一片角膜往往只能移植給一位患者，加上仍存在排斥反應及移植後細胞逐漸流失等問題，使不少患者須長期等待合適的捐贈角膜，臨床上也缺乏其他有效藥物可供治療。
因此，王一中團隊以異體角膜內皮細胞作為治療來源，先利用捐贈眼角膜分離健康角膜內皮細胞，經約三個月培養擴增至足夠數量，再於手術中移除患者失去功能的角膜內皮細胞，將培養完成的細胞注入眼內，搭配團隊建立的特殊配方與貼附技術，使細胞附著於角膜內側，重新恢復調節角膜含水量的功能。
王一中指出，整項技術最大的挑戰並非手術，而是角膜內皮細胞天生幾乎不會增殖，因此如何在大量培養後，仍維持其正常功能與一致性，才是真正的技術門檻。
在國科會「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」支持下，王一中團隊順利完成臨床一期試驗，建立從GTP實驗室製備、品質管理到人體試驗的完整流程。
臨床一期共收治12位患者，並完成大部分收案與追蹤，由於臨床一期仍在進行中，相關療效數據尚未正式公布，不過，從臨床追蹤可觀察，多數受試者角膜透明度已有改善，病人視力及角膜狀態朝正向發展。
王一中表示，由於臨床試驗整體初步安全性及療效觀察均符合預期，已著手向衛福部食品藥物管理署(TFDA)及醫藥品查驗中心(CDE)申請銜接臨床二期，希望正式邁向再生醫療製劑開發，而非停留於研究者發起試驗(IIT)階段。
他表示，現階段全球投入角膜內皮細胞治療的團隊並不多，日本雖是最早發展此技術的國家之一，但臺大團隊建立出不同的細胞培養配方與製程，未來不僅有機會提升可治療病人的數量，更有望在細胞品質與臨床表現上建立競爭優勢。
三項再生醫療計畫中進展最快的王一中教授團隊，異體角膜內皮細胞療法已完成臨床一期試驗，並建立從GTP實驗室製備、品質管理到人體試驗的完整流程。(攝影/李林娜)
鄭乃禎無支架異體脂肪幹細胞薄片
慢傷口不只癒合還再生！
由臺大醫院整形外科醫師、計畫主持人鄭乃禎執行的另一項子計畫，則瞄準高齡社會常見卻長期缺乏有效治療的慢性傷口。
鄭乃禎指出，臺灣每年約有超過20萬名慢性傷口患者，其中不少患者即使接受清創、敷料或負壓治療等標準療法，傷口仍反覆惡化、久癒不合，甚至面臨截肢。因此，團隊希望透過再生醫學，不只是讓傷口癒合，更讓受損組織真正再生。
鄭乃禎投入幹細胞研究已近二十年，2007年赴美國杜克大學進修組織工程，返臺後便持續投入脂肪幹細胞應用研究，從基礎實驗一路走向臨床轉譯，致力將研究成果真正應用於病人。
他表示，近年許多研究已證實，間質幹細胞(MSC)的治療效果並非來自分化成新的組織，而是透過分泌生長因子、調節免疫反應及改善局部微環境，促進組織修復。
基於此，團隊以異體脂肪幹細胞為基礎，進一步培養成可直接貼附於傷口表面的「細胞薄片(Cell Sheet)」，以提升細胞存活率與治療效果。
他解釋，會採取此方式，是因為人體內的細胞原本就存在於3D環境中，若只是將分散的細胞注射至傷口，存活率與生物活性都可能受到限制；相反地，細胞薄片保留了細胞間連結及細胞自行分泌的細胞外基質(ECM)，更接近人體天然組織微環境，也有助於細胞存活並發揮修復功能。
此外，考量臨床轉譯需求，團隊並未採用常見的人工支架(scaffold)搭配細胞，而是發展「無支架(scaffold-free)」細胞薄片技術，以降低法規審查及臨床開發難度，提高未來臨床應用的可行性。
先前的動物實驗結果已顯示，細胞薄片除可加速傷口癒合外，形成的新生組織也更接近正常皮膚結構，疤痕品質較佳。
為了讓技術真正走向臨床，團隊近期也完成臨床等級製程的建立，以人類血小板裂解液(HPL)取代傳統胎牛血清(FBS)培養細胞。不僅符合臨床法規要求，研究結果更觀察到HPL培養出的細胞薄片厚度更高、膠原蛋白含量增加，促進血管新生及傷口修復的能力也優於傳統培養方式。
目前，團隊已完成大部分臨床前研究及安全性驗證，並進行首次CDE法規諮詢，正依建議補充資料。
未來將以接受現行標準治療後，仍難以癒合的慢性傷口患者為主要收案對象，期望透過細胞薄片治療，提供現有療法之外的新選擇。
鄭乃禎教授團隊推動慢性傷口再生醫療，以異體脂肪幹細胞開發「細胞薄片療法，目前已建立臨床等級製程，已完成大部分臨床前研究與首次CDE法規諮詢。(攝影/李林娜)
林頌然建白斑症細胞治療GTP製程
消失的黑色素重新長回來
由臺大醫院皮膚部陳柏樺醫師、林頌然醫師及細胞治療研究中心范邁儀助理研究員，共同執行的第三項子計畫，則聚焦自體黑色素細胞治療白斑症。
研究團隊表示，白斑症是一種自體免疫疾病，治療的首要目標是控制免疫反應，但通常，當病程進入後期，局部黑色素幹細胞已完全消失，即使持續接受藥物及光照治療，也難以恢復色素，此時便需要重新補充黑色素細胞。
此次計畫最大的突破，在於完成整套符合臨床法規要求的人體細胞製備流程。團隊從患者腹股溝取得少量皮膚組織，建立符合GTP規範的細胞培養製程，確認最適合的取樣方式、培養條件及細胞擴增流程，成功培養出足夠數量、符合人體使用規範的黑色素細胞。
團隊也提及，曾評估細胞薄片、細胞球(Cell Spheroid)及細胞懸浮液等不同策略，最後考量法規要求、臨床可行性及產品開發時程，選擇以細胞懸浮液搭配玻尿酸類生醫材料作為主要方案，可使黑色素細胞分布更均勻，也提高移植後存活率。
目前，團隊已完成GLP安全性試驗及相關臨床前驗證，並完成兩輪CDE法規諮詢，現已提出研究者發起臨床試驗申請，待主管機關核准後，即可展開臨床一期試驗，第一階段預計收治約10位患者，並以病情穩定、接受現有治療仍無法恢復色素的白斑患者為主要收案對象。
不過，相較於異體細胞產品，自體黑色素細胞治療採一人一製程模式，每位患者都需重新取皮、培養及移植，因此產品化與商業模式挑戰更高。
但團隊認為，此次計畫的重要價值，在於建立一套從細胞製備、法規驗證到臨床試驗的完整轉譯流程，可讓未來細胞治療產品有機會依循這套模式，加速邁向臨床應用。
計畫主持人的鄭乃禎表示，三項子計畫雖聚焦不同疾病，但從計畫規劃之初到如今陸續邁入臨床轉譯，團隊始終朝著同一個目標前進，就是發展真正可供臨床應用的細胞治療產品。
隨著三項技術陸續邁向人體試驗及下一階段產品開發，也代表臺大多年累積的再生醫學研究，已建立可複製之臨床轉譯模式，正一步步從實驗室走向醫療現場，為高齡社會帶來更多新的治療選擇。
由陳柏樺醫師、林頌然醫師(圖)及范邁儀助理研究員共同推動自體黑色素細胞治療白斑症，已完成GLP安全性試驗、臨床前驗證及兩輪CDE法規諮詢，並提出研究者發起臨床試驗申請。(攝影/李林娜)
>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 138
