2022年啟動的國科會「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」，集結全臺7組頂尖再生醫學團隊，推動研究從實驗室邁向臨床。四年來，團隊不僅克服法規、GMP製程、品質控制與臨床試驗等轉譯挑戰，也提出延續補助、共享平台及青年科研支持等建言，勾勒臺灣再生醫學邁向臨床與產業化的下一步。
撰文/吳培安 (環球生技)
2022年，國科會推動「超高齡社會之精準再生醫學啟航計畫」(以下簡稱超高齡再生醫學計畫)時，來自中研院、臺大、陽明交大、亞東醫院、長庚、中醫大、成大等國內頂尖研究機構的再生醫學團隊，帶著各自的尖端研究主題投入這場長期挑戰。
他們有的聚焦於誘導性多潛能幹細胞(iPSC)，希望修復受損的心肌與視網膜；有的投入自然殺手細胞(NK)和基因修飾間質幹細胞(MSC)的免疫治療，期待提升癌症治療成效；有的團隊則深耕角膜內皮細胞、黑色素細胞、脂肪幹細胞或細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)的再生療法，希望為超高齡社會日益增加的退化性疾病提供新的治療選擇。
儘管研究疾病、細胞種類與技術平台各不相同，但研究團隊都必須面對相同的課題——在3年內完成概念驗證(Proof-Of-Concept)、1年完成技術或製劑的臨床試驗申請(IND)，這也是超高齡再生醫學計畫和過往國科會大型學術研究計畫最大的不同之處。
這意味著，當計畫結束時，研究團隊不能只是談論在實驗室如何分化細胞、動物實驗如何提升療效，而是以具體成果說明如何建立符合臨床規格的製程、品質控制(QC)與評估標準，並在法規監管單位的認可下，邁向人體臨床試驗。
財團法人生物技術開發中心(DCB)劉韋博處長表示，目前已有多個研究團隊與國內生技醫藥公司、細胞製造業者及相關產業成為合作夥伴。(攝影/李林娜)
挑戰一：臨床轉譯的必經「陣痛期」—每一步都得重新開始⁈
然而，對研究團隊來說，當開發項目正式朝人體試驗邁進時，幾乎每一項工作內容都因為必須接受各種監管法規的要求而發生改變，這也是所有生命科學研究團隊走向轉譯之路必經的「陣痛期」。
投身低免疫原性之通用型iPSC細胞庫與心肌修復臨床試驗的成功大學團隊分享，自第三年開始，研究重心便逐漸轉向與醫藥品查驗中心(CDE)密切討論人體臨床試驗前的各項準備，希望依照主管機關要求，逐步完成臨床前驗證與相關文件，目標是在完成必要程序後能推動人體試驗。
已完成角膜內皮細胞臨床一期試驗的臺大團隊則認為，超高齡再生醫學計畫最大的價值，不只是補助臨床研究，而是在人體試驗開始之前，協助完成大量GMP、GLP等實驗室工作，使臨床前研究得以順利銜接人體試驗。若缺少這一段轉譯支持，即使醫院能夠負擔臨床試驗費用，整體研究仍難以順利推進。
同樣朝臨床應用邁進的多組iPSC相關團隊，也將計畫四年的成果定位為完成轉譯驗證的重要階段。從病人細胞建立、製程開發、安全性評估，到各項GTP、GLP文件準備，每一項工作都與未來送件及人體試驗密切相關，研究方向已從追求技術突破，逐步轉向建立符合臨床要求的完整流程。多組受訪團隊不約而同提到，他們直到正式開始準備人體試驗後才發現，臨床轉譯遠比想像中複雜，「過去在實驗室裡，只要證明細胞具有療效即可，但當研究進入人體應用階段，每一項製程、每一項檢驗、每一份文件，都必須具備充分證據，才能滿足法規要求。」
臺大團隊認為，此計畫最大的價值是在人體試驗開始之前，協助完成大量GMP、GLP等實驗室工作，使臨床前研究得以順利銜接人體試驗。圖為共同計畫主持人王一中醫師。(攝影/李林娜)
挑戰二：法規追趕創新！研發團隊、監管單位都在「滾動式調整」
由於人體試驗是計畫團隊的共同目標，「法規」遂而成為受訪團隊最常提到的共同挑戰。
許多團隊皆提及，雖然近年來臺灣細胞治療相關法規逐漸建立，整體制度也比早年成熟許多，但由於再生醫學仍屬快速發展的新興領域，不少技術尚缺乏成熟案例可供參考，研究團隊與主管機關往往都需要在實務過程中共同摸索。
例如有團隊分享與CDE交流經驗時表示，目前部分審查標準仍主要參考傳統藥品的檢驗規範，但細胞治療產品與一般藥物具有本質差異，許多檢驗方法未必能直接適用於iPSC等新型細胞產品。
即使曾多次與主管機關討論、希望釐清真正需要符合的檢驗要求，但由於相關標準還在建立中，研究人員往往需要一邊準備資料、一邊與主管機關反覆確認可行性。
除了檢驗標準之外，臨床前安全性驗證也是另一項普遍面臨的困難。有團隊指出，法規要求動物試驗的施作方式應盡量接近未來人體臨床使用情境，但在國內實際符合GLP規範、且具備相應技術能力的實驗平台相對欠缺，使不少研究即使完成技術開發，仍需投入大量時間與資源建立符合要求的驗證流程。
此外，也有團隊指出，在法規逐步成熟下，過去可以使用的細胞培養方式，如今因安全性要求提高而必須全面重新建立製程，雖然這代表著研究品質與安全性持續提升，但也意味著團隊技術開發成本與時間同步增加。
從不同團隊的分享可以看出，儘管法規伴隨新技術發展正逐步完善，然而，也同時拉高了門檻，在制度持續建立的過程中，研究團隊和法規監管單位都在「滾動式調整」，唯有雙方都投入大量時間進行溝通、驗證與調整，才能讓創新技術真正符合臨床應用的要求。
挑戰三：證明安全與療效之後 如何做到製程一致性與品質控制？
當研究真正開始準備商品化與人體試驗時，如何建立一套穩定、可重複且符合臨床需求的細胞製程，也成為團隊面對的共同課題。
特別是細胞與傳統小分子藥物不同，細胞本身就是產品，只能依據QBD (品質源於設計，Quality by Design)原則，從細胞來源、培養環境、分化方式、純化流程與保存條件，從源頭確保產品穩定性。
例如，對長期投入NK細胞研究的長庚團隊來說，真正困難的不只是讓細胞能夠殺死癌細胞，而是如何在完成基因修飾後，仍維持細胞穩定的生物特性，並建立一套可以持續複製的製程，這也是他們在超高齡再生醫學計畫中做出的亮點成果之一。
臺大團隊則分享，角膜內皮細胞天生幾乎不具增生能力，因此，他們必須先建立穩定的培養方式，再確認培養出的細胞仍保有正常功能，才能進一步應用於人體治療。若細胞失去原有特性，即使成功培養大量細胞，也無法真正發揮治療效果。
對投入退化性關節炎細胞外囊泡療法開發的亞東醫院/陽明交大團隊來說，挑戰的門檻也因此變得更高。他們原本以脂肪幹細胞搭配細胞外囊泡作為治療策略，但隨著研究持續深入，逐漸發現來自細胞所分泌的細胞外囊泡可能才是有效的關鍵，因此，研究方向逐步聚焦於細胞外囊泡本身。
然而，該團隊指出，天然細胞外囊泡最大的限制並非缺乏療效，而是品質難以定義。由於天然細胞外囊泡包含大量不同蛋白質、核酸與訊號分子，不同批次產品可能存在差異，使品質控制變得十分困難，也增加臨床應用與法規審查的不確定性。
於是，他們在計畫執行過程中調整研究方向，希望透過胜肽(peptide)調控建立可明確定義的細胞外囊泡產品，同時發展自動化純化設備，希望從源頭提升產品一致性，讓未來製程更符合臨床與產業需求。
此外，為了建立一套任何人都能依照相同流程完成、且每一批產品都符合相同品質標準的製程，不少研究團隊開始投入自動化設備、標準作業流程與平台技術的建立，希望降低人工作業造成的變異，提高產品穩定性，進而建立足以支撐臨床應用與產業化的製造模式。
對長期投入NK細胞研究的長庚團隊來說，真正困難是如何在完成基因修飾後，仍維持細胞穩定的生物特性，並建立一套可以持續複製的製程。圖為長庚團隊計畫主持人游正博教授。(攝影/李林娜)
挑戰四：臨床轉譯背後的資金、商模、國際合作成考驗
想讓一項技術具備持續發展，「經費」始終是不可或缺的驅動力。有研究團隊直言，當技術完成概念驗證、準備進入人體試驗時，研究所需投入的資源，往往已經遠超過一般學術計畫所能負擔，仍必須積極尋求額外資金與合作資源，甚至有研究人員自掏腰包、不惜負債也成為常態。
團隊表示，從臨床前安全性試驗、GMP製程建立、品質檢測，到法規文件、人體試驗執行，每向前推進一步，都伴隨更高的人力、設備與營運成本。對許多團隊而言，真正困難的時刻，反而是在研究成果逐漸成熟之後。
除了研究經費之外，多位受訪者也不約而同提到另一項更長遠的課題──商業模式。完成技術開發固然重要，但若產品最終無法進入市場，再好的技術也難以真正造福病人，特別是許多再生醫學產品上市時，都因為價格高昂使得患者仍忍痛放棄。
研究團隊指出，未來若希望讓更多病人受惠，除了持續精進技術之外，也必須思考如何透過政府支持、醫院資源、基金或公益機制，降低病人的使用門檻，同時在製造端與產業合作，建立可擴充的生產模式、降低製造成本、規劃建立後續商業化路徑，這些都是研究團隊在計畫結束後，必須思考的重大課題。
例如，除了臨床醫療技術、也投入生醫晶片技術開發的陽明交大研究團隊認為，臺灣擁有完整的半導體供應鏈與製造能力，但生醫技術與既有產業鏈之間仍存在落差，許多技術在實驗室中已證明可行，真正進入量產階段時，卻因設計方式無法與既有製造流程相容，而面臨量產的困難。
陽明交大團隊認為，如果未來能夠在技術設計初期，就考量現有製造能力與供應鏈特性、將其導入製程，將有助於降低後續量產成本，也更容易建立具有國際競爭力的產品；而他們將半導體晶片運用在細胞自動化檢測的技術亮點，也成功吸引到日本京都大學iPS研究所基金會(CiRA)上門尋求合作。
此外，不少受訪團隊也在計畫期間積極透過生技公司、製造廠商及國際夥伴等的合作，共同完成後續臨床開發與商品化工作。
例如，亞東醫院/陽明交大團隊除了與CDE持續溝通外，也同步布局海外臨床試驗與日本自由診療市場，希望透過不同市場策略，加速產品驗證與臨床應用。
由此可見，超高齡再生醫學計畫所累積的不只是各項細胞治療成果，更鼓勵了各個研究團隊在邁向臨床轉譯的過程中，累積跨域整合的經驗，更好地為未來的產業化、乃至落地臨床醫療鋪路。
挑戰五：下一步盼延續補助與共享平台 助再生醫學跨越死亡之谷」
多個研究團隊皆認為，超高齡再生醫學推動計畫最大的價值，正是在於協助已經完成實驗室驗證、也證明具有發展潛力的研究團隊，跨越學研轉譯的「死亡之谷」(Valley of Death)，與他們一同克服大量法規準備、安全性驗證、GMP製程建立、品質管理、臨床試驗設計等工作。
然而，他們也期待未來能建立更完整、更具延續性的支持機制，例如國科會科研創業計畫的萌芽案、拔尖案，讓完成第一階段成果的團隊，可以順利接軌下一階段臨床開發，而不是重新尋找新的資源與計畫。
研究團隊普遍認為，若能建立更連續的支持模式，將有助於縮短研究成果進入臨床的時間，也能降低優秀技術因資源中斷而停滯的風險。
此外，許多研究團隊也提及「平台」的重要性。過去，各研究團隊多半各自建立細胞培養流程、品質控制方法與臨床前驗證模式，但隨著再生醫學逐步成熟，未來是不是能夠運用累積的經驗，在國內建立可供更多研究者共同使用的平台，讓每個團隊不需要重新建立一次？
例如，符合GLP規範的動物試驗資源、GMP製造設施、品質檢測方法、自動化製程設備，以及法規諮詢與文件準備經驗，都有機會透過共享平台，降低重複投入的人力與成本。
有團隊提到，若國內能建立更多符合細胞治療需求的驗證能量，研究人員將能把更多心力放在技術本身，而非耗費大量時間尋找可配合的資源；另有團隊指出，隨著自動化設備逐漸成熟，未來若能建立標準化平台，也有助於提升細胞產品的一致性與可重複性。
總的而言，超高齡再生醫學計畫告一段落，但對這7組研究團隊而言，四年的成果其實才是另一段轉譯旅程的起點。
在他們之中，究竟有多少能夠真正從實驗室走向臨床、將技術產品推向上市，為臺灣再生醫學開啟新篇章？值得我們後續一同關注。
陽明交大黃奇英院長：籲同步強化青年科研支持機制、完善細胞外囊泡審查與補助制度
除了分享技術研發進展，參與亞東醫院/陽明交大團隊的陽明交大藥物科學院黃奇英院長，特別談到推動創新醫療技術過程中所面臨的制度挑戰。他表示，團隊正積極規劃申請下一步計畫，希望持續將研究成果推向臨床應用。
不過，他也直言，學界普遍存在「大型計畫較容易由資深學者獲得支持」的印象，因此希望藉由此次受訪，替年輕研究人員發聲，讓更多投入研究、具有創新潛力的青年學者，也能獲得公平競爭的機會，唯有讓下一代學術人才世代傳承，才能激勵年輕研究者持續投入研發。
黃奇英也針對細胞外囊泡領域表示，此領域目前仍處於法規與審查制度逐步建立的階段，這也反映在研究補助與臨床試驗推動過程中，當審查委員對細胞外囊泡或再生醫學技術的熟悉程度不同時，容易影響計畫的評估結果。
他直言，「對於細胞外囊泡此類相對不成熟的技術，應該投入相對的資源，臺灣未來才有競爭力。如果委員以目前為止沒有細胞外囊泡核准的藥物為理由，不同意計畫的申請，過於保守的心態恐將阻礙臺灣創新的契機。」
受訪團隊也認為，除持續完善法規外，政府也可考慮建立更符合新興技術特性的支持機制，例如規劃專屬研究補助、建立一致性的審查標準，並納入具再生醫學及細胞外囊泡專業背景的審查委員參與評估，讓具臨床應用潛力的創新技術，能在兼顧科學證據與法規要求的前提下，加速推進至臨床驗證與產業化階段。
>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 138
