為T細胞配上導航系統－CAR-T
細胞發展趨勢與臺灣機會
DCB產業資訊組
王意婷
2022年1月
前言
1992年免疫學家使用新發展之逆轉錄病毒載體將基因引入T細胞中，用以製造強大的癌症攻擊器，隔年（1993年），以色列免疫學家Zelig Eshhar用一個嵌合分子對T細胞進行改造，被改造的T細胞即被稱為第一代嵌合抗原受體－T細胞（Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T細胞）。這種CAR-T細胞雖然在技術上具有創新性，並不能在體內長久存在，亦無臨床效果，但也因此陸續展開CAR-T細胞的開發工作，直至2017年美國FDA核准2個產品，宣告CAR-T細胞治療世代來臨，同時細胞治療產業因此更蓬勃發展。
CAR-T細胞療法為腫瘤治療領域最火熱的研發項目之一
CAR-T細胞的CAR結構（圖1）包含具腫瘤抗原辨識的單鏈抗體（scFv）片段區、固定CAR於T細胞上的跨膜結構區、刺激活化T細胞增殖信號通路的T細胞活化區及維持T細胞生存時間的共刺激區。其中scFv協助T細胞靶向腫瘤，而當CAR-T細胞與腫瘤結合之後CD3 Zeta毒殺區啟動細胞毒殺作用，而活化區則增強腫瘤細胞毒殺效果。因此，CAR-T細胞療法又被稱作活的標靶藥物，成為癌症治療之抗體藥物及小分子藥物外，另一種腫瘤治療新手段。
CAR-T細胞治療在2014年被美國食品暨藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）指定為突破性療法後，目前已有2款CAR-T細胞治療產品上市，其分別為Novartis的Kymriah與Gilead Sciences的Yescarta，兩者皆為血液腫瘤治療用。早期CAR-T細胞療法的研究著重在如何持續產生穩定且T細胞可以被活化的CAR-T細胞治療產品；隨著技術不斷進化，近年朝具控制腫瘤微環境能力的CAR-T細胞治療產品發展，除治療血液腫瘤或其他循環系統如骨髓瘤等外，實體腫瘤治療也是各家廠商想要攻占的領域。
透過ClinicalTrials.gov統計及分析全球CAR-T細胞療法相關臨床試驗案，截至2021年1月15日，登錄的案件數超過1,150件，Novartis、Gilead Sciences、Cellectics及Fate Therapeutics等大藥廠及生技公司分別在此領域佔有舉足輕重的角色，雖目前發展的適應症仍為血液相關癌症為主，包含白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，但近期如胰腺癌、肝癌、腸炎、胃癌、卵巢癌及神經上皮瘤等之實體瘤治療之相關研究有逐漸增加的趨勢。
資料來源：Juno Therapeutics；DCB產業資訊組整理（2021.01）
圖1、CAR結構
實體腫瘤標的及異體CAR-T細胞為CAR-T細胞治療發展趨勢
相較於CAR-T細胞對於血液腫瘤的治療效益，面對大宗之實體腫瘤治療需求，仍有待突破之處；再者，面對產業成本競爭及提高患者使用率，異體CAR-T細胞療法因可降低生產成本並可以供應患者即時使用，因此開發新實體腫瘤標的及異體CAR-T細胞成為產業大力投入發展的方向。
1. 新實體腫瘤標的
罹患同一種腫瘤的患者，在一個部位的腫瘤不一定表達相同的腫瘤相關性抗原，因此沒有一種抗原可涵蓋全部的腫瘤細胞，高度的異質性增加實體腫瘤治療難度，標靶選擇面臨挑戰；除此之外，CAR-T細胞所針對的特定標的不僅出現在腫瘤細胞表面，亦可能出現在正常細胞表面上，若出現於正常細胞表面上則會增加嚴重副作用（細胞因子釋放綜合症）的發生率。
為能使CAR-T細胞療法應用更為廣泛，進而有效治療實體腫瘤，Novartis、Amgen、Juno等公司已針對BCMA、EGFR、CD20、MUC1、GCC、GPC3及MESO等標的進行開發，希望能在其他腫瘤如多發性骨髓瘤與肝細胞癌、大腸癌、卵巢癌及膀胱癌等實體腫瘤治療上有所突破。另，除單一腫瘤標的外，於CAR上裝載雙標的或多標的也是廠商躍躍欲試的發展方向，透過發展多標的抗體，以同時針對多個與腫瘤相關的抗原標的，提高實體腫瘤治療效果，避免在標的不明確下對正常細胞產生不良影響，目前已有Innovative Cellular Therapeutics及Fate與Janssen的合作案正在進行中。
2. 異體CAR-T細胞
自體CAR-T細胞療法相較於異體CAR-T細胞療法因不會產生免疫排斥反應，相對安全，但自體CAR-T細胞療法為對每一個病患量身製造，在目前CAR-T細胞產品製程仍相對繁瑣且高製造成本下，若患者無保險支持或無法等待數周的製造流程，將失去治療機會。
異體CAR-T細胞產品的製作為透過健康捐贈者提供T細胞製成，患者經過人類白血球抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）配對後，可接受來自捐贈者提供之T細胞製成之異體CAR-T細胞治療產品進行治療，或將健康捐贈者提供之T細胞剔除HLA-A/ B/ C後，再將CAR嵌入此T細胞中，製成產品以提供患者治療。異體CAR-T細胞產品提供即時可用的便利性、產品品質一致性及規模化製造而降低生產費用等優勢，使其增加在醫療上具重要性及價值，並成為具商業規模的腫瘤細胞療法。目前異體CAR-T細胞產品臨床試驗進展最快為臨床II期試驗階段，包含CRISPER、Poseida Therapeutics等公司皆已進展至此階段，另2018年美國新成立公司Allogene Therapeutics更籌措3億美元資金以進行異體CAR-T細胞產品開發工作，顯示異體CAR-T細胞產品存在發展潛力。而除了以健康成年人之T細胞製作CAR-T細胞產品，Fate公司更進一步利用多功能誘導幹細胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）製作異體CAR-T細胞產品，因iPSC在體外更容易進行基因工程修飾，期望能設計出更不會造成免疫反應，且具生產效能的產品。
臺灣可直接朝向新實體腫瘤標的或低免疫原之異體CAR-T細胞發展
臺灣細胞治療產業尚無CAR-T細胞治療產品問市，且進入臨床試驗階段的CAR-T細胞治療產品僅1件，宇越生技治療淋巴瘤之自體CAR-T細胞治療產品，目前於臨床I期試驗階段。此外，在CAR-T細胞治療產品開發，目前有源一、台成幹細胞、育世博、台灣尖端、震泰、沛爾、先驅及承寶等廠商著手進行CAR-T細胞治療產品設計及開發工作。
臺灣如要在國際腫瘤免疫細胞治療產業中佔有一席之地，建議可直接擇定尚未突破之實體腫瘤為發展標的，尋找具特定腫瘤專一性之生物標記加以開發，結合多共同刺激訊號或細胞激素的新一代CAR-T細胞，或於CAR上結合多種標的的抗體藥物及特定蛋白以增加CAR-T細胞治療效果；或發展剔除HLA剔除之異體CAR-T細胞治療產品，採用現貨（Off-the-Shelf）方式供應，將其當作一般生物藥品一樣的方式發展，應可解決個體免疫排斥反應及高費用等問題。
新實體腫瘤標的或低免疫原之異體CAR-T細胞治療產品，全球目前仍處於發展階段，現階段臺灣投入正是時候。隨著臺灣細胞治療研發不斷創新與精進與法規的逐步開放，臺灣CAR-T細胞治療廠商及學研單位持續投入資源，創造創新技術平台，使CAR-T細胞治療能朝向新腫瘤標的及高生產效能之異體產品邁進，後續進展值得持續關注。
