同種異體細胞免疫療法：雙基因修飾間質幹細胞及mRNA CAR 修飾gamma-delta T細胞用於實體癌的精準治療

單位: 中國醫藥大學醫學系
計畫主持人: 鄭隆賓

癌症為十大死因之首，近年來免疫細胞治療癌症開啟了嶄新的契機。目前美國FDA核准的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療只限於血液腫瘤，且細胞來源須為自體。實體癌的治療需要開發針對腫瘤的藥物輸送系統及異體細胞來源，才能提升療效及未來的臨床應用。團隊開發新穎性奈米材料非病毒載體基因修飾技術之同種異體基因修飾​​細胞免疫療法。本計畫執行總目標為開發兩項細胞產品治療實體癌與一項可專利化之奈米基因轉殖平台。奈米基因轉殖平台：研發奈米載體攜帶去氧核醣核酸與信使核糖核酸基因轉殖系統。子計畫一：雙基因修飾臍帶間質幹細胞(UMSC/PD-1-TK) 開發同種異體臍帶間質幹細胞之去氧核醣核酸雙基因修飾系統 (PD-1和HSV-1-TK)，靶向肺癌、肝癌和胰臟癌為主。同時通過更昔洛韋(Ganciclovir, GCV)啟動自殺基因引起旁觀者效應，消除滯留UMSCs的致癌疑慮，並促進周圍腫瘤凋亡。將確立UMSC/PD-1-TK並用GCV對實體癌模式的療效和免疫調節。子計畫二：mRNA CAR 修飾gamma-delta T 細胞(Nb-CAR.BiTE-γδT) 研發信使核糖核酸轉殖之同種異體CAR.BiTE-T治療，標的HLA-G/PD-L1，攻克乳癌、大腸直腸癌與肺癌。證明奈米抗體-嵌合抗原受體-雙特異性銜接抗體-細胞Nb-CAR.BiTE-T cells) 可在體外和體內對抗實體癌，確認 Nb-BiTE的產生可協助 Nb-CAR-T減輕腫瘤產生免疫逃脫作用。

團隊主要合作單位(長聖國際生技股份有限公司)有完善的GTP規格實驗室，且團隊擁有細胞治療專家，可支持兩產品製造程序、標準化產品質量和建立活性驗證方法。過去曾完成美國FDA核准之UMSCs治療急性心肌梗塞第一期臨床試驗，具奈米基因修飾技術平台擴展實力。最終預計將本計畫兩產品送件至臺灣CDE或美國FDA進行臨床試驗諮詢，並於諮詢完備後進行臨床試驗案。

圖一、計畫整體架構：兩項細胞治療產品具有雙重功能，包括靶向和免疫調節。(1)USMC/PD-1-TK具有腫瘤趨向能力，而CAR.BiTE-T可以靶向腫瘤的HLA-G。(2)與腫瘤的PD-L1相互作用，通過操縱腫瘤免疫微環境來提高抗腫瘤功效。

圖二、計畫預定期程：兩項產品細胞治療產品之開發與奈米基因轉殖平台預定規畫與完成項目。